Virus que matan bacterias: “Volver al futuro” después de 100 años

Resumen

A casi un siglo del descubrimiento y posterior desarrollo de los antimicrobianos, el problema dramático de la resistencia (RAM) es un desafío que afecta y se expande en un ecosistema amplio (salud humana, animal y medioambiental). Considerando además que el descubrimiento de nuevos fármacos se ha ralentizado en los últimos 20 años, existe un creciente interés por enfoques alternativos para mitigar los efectos de la RAM (1-4).

Conocidos desde hace más de 100 años, el desarrollo de los fagos se ha visto opacado por el uso de los antibióticos. Son considerados las entidades biológicas más abundantes del planeta, y son utilizados en la industria alimentaria para la eliminación de las principales bacterias enteropatógenas (2, 4-6). En este número de ASEI, la Dra. Guzzi realiza una detallada actualización (esperada y necesaria) sobre las características de los fagos, para pensar su rol en el contexto actual de la RAM en Argentina y en la región.

Los fagos tienen efecto bactericida, con baja influencia en la microbiota intestinal, no presentan resistencia cruzada con los antibióticos y carecen de tropismo hacia las células de los mamíferos; además, sus efectos podrían extenderse hacia otros microorganismos, como adenovirus y Aspergillus spp (6, 7). La actividad sobre la biopelícula permite pensar su uso en infecciones de difícil resolución (fibrosis quística, infecciones urinarias asociadas a litiasis o dispositivos urinarios, pie diabético, entre otras). La administración por vía oral permitiría su empleo para la descolonización gastrointestinal de gérmenes resistentes o la descolonización selectiva en pacientes críticos, y para el tratamiento de la infección por C. difficille.

Otros usos posibles son la limpieza de superficies en el ámbito hospitalario y el saneamiento de efluentes contaminados. Su empleo en salud animal abre perspectivas de interés considerando el bajo impacto ambiental de los fagos. En definitiva, sus aplicaciones podrían ser amplias y extendidas, apelando al ingenio y la creatividad.

Sin embargo, aún persisten ciertos interrogantes. Si son ubicuos, ¿actúan sobre las bacterias multirresistentes que contaminan los efluentes? ¿Hay fagos en el agua y en los alimentos que consumimos? ¿Qué efecto tienen en nosotros, si los tuviesen?

Entre los aspectos técnicos, la administración de suspensiones obtenidas únicamente mediante filtrado (que no eliminan todos los componentes bacterianos) es un problema de seguridad que podría sortearse con métodos de fabricación más precisos, al igual que la habilidad innata para transferir ADN de una bacteria a otra, aportando factores de virulencia y resistencia. En relación con la determinación del llamado “fagograma”, algunos expertos proponen la creación de centros de referencia en cada región, así como bibliotecas de fagos en cada hospital para poder efectuar las pruebas de sensibilidad, tal como se realiza actualmente con los antibióticos (4, 8). La probable superioridad de la combinación de fagos sobre la monoterapia, así como losefectosantiinflamatoriosversuslosproinflamatorios (que podrían intervenir en la cascada inflamatoria de la sepsis), son aspectos controvertidos. ¿Son seguros si se administran en forma sistémica para pacientes con diferentes tipos de alteraciones inmunitarias? (6, 7).

En cuanto a sus características PK/PD, cabe preguntarse cómo mantener una cantidad de fagos en sangre el tiempo suficiente para el tratamiento de infecciones bacteriémicas, o cuántos fagos hacen falta para tratar infecciones de alto inóculo. Su interacción con el sistema inmune también se vincula con el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. ¿La presencia de estos últimos podría disminuir la eficacia final de los fagos? Por otro lado, la dosis activa de fagos administrados oralmente podrían verse reducida por la acidez y la actividad proteolítica gástrica.

La autora anuncia a la fagoterapia como “alternativa” a los antibióticos. Más adelante, manifiesta con firmeza su opinión de que “los bacteriófagos se erigen como la mejor solución” para combatir la RAM. Al respecto,

caben algunas reflexiones. Será necesario superar varias barreras: la aceptación entre la comunidad médica del “nuevo-viejo” paradigma de los fagos; la accesibilidad a esta terapia, un punto clave (aunque en Argentina existen varios grupos que trabajan en el tema desde hace décadas, en especial en la industria alimentaria, que están deseosos de compartir su experiencia para aplicar en la salud humana, en sintonía con la mirada traslacional en las ciencias médicas), y la elección como “alternativa” o complemento de los antibióticos, que será evaluada acorde a la situación clínica. En este sentido, se ofrece una posibilidad interesante en términos de la “medicina personalizada”, en la que la fagoterapia podría ser un buen ejemplo de esa tendencia.

Nos sumamos a la reflexión de ciertos autores que plantean si, en la situación actual de la RAM (podríamos agregar también: en países empobrecidos y con limitado acceso o acceso heterogéneo a las nuevas drogas, siempre costosas), sigue siendo éticamente aceptable no emplear esta herramienta en escenarios adecuadamente evaluados. Con menos evidencias de las que existen hace más de 100 años sobre los fagos, se han vuelto a emplear drogas antiguas (ej.: colistin) de las que fuimos aprendiendo en la medida de su uso. ¿Cuánto más es prudente esperar para poner manos a la obra con la fagoterapia? En esta dirección, en relación a los aspectos regulatorios, deben ser consideradas múltiples aristas, pero sería deseable facilitar el uso compasivo, por ejemplo, en donde los tratamientos administrados hayan fracasado. Podría plantearse, también, ya que son entidades biológicas, una regulación similar a las que se aplican a las vacunas a virus vivos atenuados. Se impone, desde ya, un adecuado registro de su uso como un aporte para la comprensión del funcionamiento de esta herramienta terapéutica y sus productos (endolisinas). Finalmente, ¿podrá la IA ayudar en la toma de decisiones?

El problema apremiante de la RAM impone la implementación rápida de diferentes estrategias. La revisión de Guzzi ha logrado familiarizarnos con este tipo de herramientas y despertará el interés de los lectores. Los datos disponibles sobre el uso compasivo en humanos apoyan la exploración inicial de la combinación de fagos

y antibióticos. Los recientes avances en purificación y formulación de fagos contribuirán a mejorar la eficacia y seguridad de esta terapia.

Probablemente no será la solución definitiva, pero es un abordaje de enorme interés para ser aplicado en el corto y mediano plazo en nuestro país a través de iniciativas colaborativas con diferentes actores (locales y de otros países): autoridades sanitarias, sociedades científicas, universidades, compañías farmacéuticas y grupos de trabajo como INVERA, en la desigual carrera contra la RAM.