Nuevas estrategias de TARV: ¿hacia dónde vamos?

Resumen

La terapia antirretroviral de alta eficiencia (TAAE) nació como la combinación de tres drogas en 1996, y desde entonces es el estándar de cuidado en todas las guías de tratamiento, debido a su extraordinario impacto en la reducción de la morbimortalidad asociada al VIH/sida.

Las primeras combinaciones eran complejas de tomar y tolerar para los pacientes. Las primeras generaciones de personas viviendo con VIH y de profesionales tratantes tuvieron que lidiar con esquemas de hasta 24 tabletas diarias, en tres tomas por día, con severos efectos adversos asociados tanto a los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) de primera generación (zidovudina, stavudina y didanosina) como a los inhibidores de la proteasa (saquinavir, ritonavir, nelfinavir e indinavir). En la actualidad, tenemos regímenes de terapia triple más eficaces, mejor tolerados y más simples, basados en una o a lo sumo dos tabletas al día para su indicación en el inicio de tratamiento, así como en casos de personas con supresión virológica recibiendo regímenes más complejos.

Los regímenes recomendados en las guías locales e internacionales han mostrado en los estudios que fundamentaron su aprobación, niveles de supresión virológica superiores al 90%. Resulta difícil imaginar que nuevas drogas puedan exceder esa marca. Las toxicidades remanentes en los esquemas actuales (aunque marcadamente menos frecuentes y severas que las descriptas en el párrafo anterior) presentan un obstáculo para la adhe- rencia al tratamiento en ciertos casos (1).

A la fecha, el TAAE es de por vida. Y como resultado del mismo la expectativa de vida de una persona viviendo con VIH (PVCH) es similar a la de una persona VIH negativa, siempre que logre mantener suprimida la replicación viral, lo que implica la coexistencia de la infección viral crónica con las comorbilidades asociadas a la edad avanzada y la polifarmacia consecuente, con su potencial riesgo de interacciones medicamentosas.

Por lo expuesto, la investigación de nuevas estrategias se ha orientado en los últimos años a la búsqueda de opciones más simples, tendiendo a la reducción de la carga de drogas (terapia doble) o bien regímenes de administración intermitente, por vía inyectable IM o SC, implantes o medicación oral de liberación prolongada.

En esa línea, diversos estudios exploraron la simplificación del tratamiento ARV utilizando dos drogas en vez de tres. Los estudios iniciales, basados en reducir los esquemas de dos INTR más un IP o un INNTR quitando la tercera droga, fallaron en su intento de demostrar no inferioridad. Otros intentos, asociando dos drogas (IP + INNTR; IP + maraviroc, entre otros), tampoco resultaron exitosos. Más aun, la asociación de dos excelentes fármacos como raltegravir y darunavir/ritonavir (2) no pudo demostrar no inferioridad en el estrato de pacientes con más de 100.000 copias de carga viral basal o CD4 inferiores a 200 células/mm3. Por lo observado hasta ahora, parece ser imprescindible incluir un inhibidor de la transcriptasa reversa para obtener un esquema exitoso de terapia doble.

La observación de un alto porcentaje de supresión viral con IP en monoterapia (si bien insuficiente para demostrar no inferioridad) nos motivó a considerar como pregunta de investigación qué sucedería si se asociara un IP con lamivudina (3TC) para inicio de tratamiento.

Generamos esta hipótesis basados en la excelente tolera- bilidad del 3TC, su comodidad posológica, su bajo costo y su particular actividad residual, aun en presencia de la mutación M184V/I por su efecto sobre la capacidad replicativa del VIH (3).

Así nació el estudio GARDEL (4), primer estudio multicéntrico, randomizado, con poder estadístico para poder demostrar la no inferioridad del esquema de lopinavir/ritonavir más 3TC comparado con el mismo IP más dos INTR en pacientes que inician tratamiento. La no inferioridad fue demostrada a las 48 semanas y confirmada a las 96 semanas, incluyendo el estrato de pacientes con carga viral basal mayor a 100.000 copias/mL.

Posteriormente, el estudio ANDES confirmó esos hallazgos utilizando la coformulación de darunavir/ritonavir 800/100 mg asociada al 3TC.

En paralelo, observando la potencia, comodidad posológica y tolerabilidad de los inhibidores de la integrasa (INSTI) de segunda generación (dolutegravir y bictegravir), exploramos la terapia doble con dolutegravir y 3TC en el estudio PADDLE, un piloto con 20 pacientes que mostró 90% de supresión viral a 48 y 96 semanas en el análisis por intención de tratamiento y 95% en el análisis por protocolo. Este estudio fue seguido por el ACTG 5353, que incorporó 120 pacientes, con similares resultados. Ambos estudios fundamentaron la realización de los estudios GEMINI (5), fase 3, randomizados, muticéntricos, doble ciego que incluyeron más de 1400 participantes, confirmando la no inferioridad de la asociación dolutegravir+3TC respecto del esquema dolutegravir +Tenofovir/FTC.

De esta manera se estableció una nueva alternativa para inicio del TARV en diferentes guías de tratamiento (6), incluyendo las de la Sociedad Argentina de Infectología (SADI) y del Ministerio de Salud de la Nación.

Ya en 2017 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) había aprobado la primera combinación de terapia doble para simplificación del tratamiento en pacientes con carga viral indetectable, consistente en dolutegravir y rilpivirina, régimen no disponible en la Argentina.

Algunas guías limitan la indicación de Dolutegravir+3TC a pacientes con carga viral inferior a 500.000 copias/mL y/o recuentos de CD4 menores a 200 células/mL, aunque esta última limitación no está establecida por la FDA ni por la European Medicines Agency (EMA).

Los estudios TANGO y SALSA demostraron la no inferioridad de DTG/3TC en simplificación para pacientes con supresión virológica respecto a la terapia triple basada en TAF (TANGO) o en cualquier régimen de triterapia (SALSA). Esta opción de terapia doble también fue incorpora- da en las guías arriba mencionadas.

Nuevos compuestos como el lenacapavir (inhibidor de la capside viral) y el islatravir (inhibidor de la translocación) están siendo ensayados en estrategias de terapia dual, aunque islatravir tiene sus ensayos suspendidos por la aparición inesperada de un impacto negativo sobre el recuento linfocitario y de células CD4.

¿Implica esto el reemplazo de la triterapia por terapia doble en todos los casos? La respuesta es no. La terapia doble no ha sido ensayada en niños, mujeres embarazadas ni en casos de TBC tratada con rifampicina, está contraindicada en caso de infección activa por hepatitis B, así como en casos de fallo previo al tratamiento. Pero sin duda representa una nueva alternativa para inicio y simplificación de tratamiento. Mientras se persiste en la búsqueda de la cura, el desarrollo de nuevas estrategias pasa por regímenes con menos carga de drogas, ya sea por reducción del número de fármacos o por estrategias de liberación prolongada que eviten la toma diaria del TARV. Hacia allí vamos.